Stainless Steel 347 / 347H Welded coil Tubes komponen zhemical, Peran kompleks dystrophin glikoprotein ing mekanotransduksi sel otot

Matur nuwun kanggo ngunjungi Nature.com.Sampeyan nggunakake versi browser kanthi dhukungan CSS winates.Kanggo pengalaman paling apik, disaranake sampeyan nggunakake browser sing dianyari (utawa mateni Mode Kompatibilitas ing Internet Explorer).Kajaba iku, kanggo njamin dhukungan sing terus-terusan, kita nuduhake situs kasebut tanpa gaya lan JavaScript.
Slider nuduhake telung artikel saben slide.Gunakake tombol mburi lan sabanjuré kanggo mindhah liwat minger, utawa tombol controller geser ing mburi kanggo mindhah liwat saben geser.

Dystrophin minangka protein utama kompleks dystrophin-glikoprotein (DGC) ing otot rangka lan kardiomiosit.Dystrophin ngiket sitoskeleton aktin menyang matriks ekstraselular (ECM).Pecah sambungan antarane matriks ekstraselular lan sitoskeleton intraselular bisa nyebabake akibat sing ngrusak kanggo homeostasis sel otot rangka, sing nyebabake sawetara distrofi otot.Kajaba iku, mundhut DGCs fungsional nyebabake kardiomiopati dilatasi progresif lan pati prematur.Dystrophin tumindak minangka sumber molekuler lan DHA nduweni peran kunci kanggo njaga integritas sarcolemma.Kajaba iku, bukti nglumpukake ngubungake DGC menyang sinyal mekanistik, sanajan peran iki tetep ora dingerteni.Artikel review iki nduweni tujuan kanggo nyedhiyakake tampilan modern babagan DGC lan perane ing mekanotransduksi.Kita pisanan ngrembug hubungan kompleks antarane mekanika lan fungsi sel otot, banjur maneh riset anyar babagan peran kompleks glikoprotein dystrophin ing mekanotransduksi lan pangopènan integritas biomekanik sel otot.Pungkasan, kita nyemak literatur saiki kanggo mangerteni carane sinyal DGC intersects karo jalur mechanosignaling kanggo nyorot titik intervensi mangsa ngarep, kanthi fokus khusus ing kardiomiopati.
Sèl terus komunikasi karo lingkungan mikro, lan dialog rong arah ing antarané perlu kanggo interpretasi lan integrasi informasi biomekanik.Biomekanika ngontrol kedadean-kedadeyan penting sakteruse (contone, penyusunan ulang sitoskeletal) kanthi ngontrol fenotipe seluler sakabèhé ing papan lan wektu.Inti saka proses iki ing kardiomiosit yaiku wilayah kosta, wilayah sing nyambungake sarcolemma menyang sarkomer sing kasusun saka kompleks integrin-talin-vinculin lan dystrophin-glycoprotein (DGC).Ditempelake ing sitoskeleton intraselular, adhesi fokus diskrit (FA) iki nyebarake owah-owahan seluler biomekanik lan biokimia sing ngontrol diferensiasi, proliferasi, organogenesis, migrasi, perkembangan penyakit, lan liya-liyane.Konversi gaya biomekanik dadi owah-owahan genetik biokimia lan/utawa (epi) dikenal minangka mekanotransduksi1.
Reseptor transmembran integrin 2 wis suwe dikenal kanggo jangkar matriks ekstraselular ing sel lan mediasi sinyal internal lan eksternal.Sejajar karo integrin, DGCs ngiket ECM menyang sitoskeleton, nggawe hubungan kritis antarane njaba lan njero sel3.Dystrofin dawa lengkap (Dp427) utamane dituduhake ing otot jantung lan balung, nanging uga diamati ing jaringan sistem saraf pusat, kalebu retina lan jaringan Purkinje4.Mutasi ing integrin lan DGC dianggep minangka penyebab distrofi otot lan kardiomiopati dilatasi progresif (DCM) (Tabel 1)5,6.Utamane, mutasi DMD ngode DGC protein dystrophin pusat nyebabake distrofi otot Duchenne (DMD)7.DGC kasusun saka sawetara subkompleks kalebu α- lan β-dystroglycan (α/β-DG), sarcoglycan-spanin, dystrophin, lan dystrophin 8.
Dystrophin minangka protein sitoskeletal sing dikode dening DMD (Xp21.1-Xp22) sing nduweni peran penting kanggo njaga DGC.DGC njaga integritas sarcolemma, membran plasma jaringan otot lurik.Dystrophin luwih nyuda karusakan sing disebabake dening kontraksi kanthi tumindak minangka pegas molekul lan perancah molekul9,10.Dystrofin dawa kanthi bobot molekul 427 kDa, nanging amarga akeh promotor internal ing DMD, ana sawetara isoform sing dipotong kanthi alami, kalebu Dp7111.
Protein aksesoris wis ditampilake dilokalisasi kanggo dystrophin, kalebu mekanotransduser sejati kayata sintase oksida nitrat neuronal (nNOS), protein sing ana gandhengane (YAP), lan caveolin-3, saengga makili komponen penting sinyal seluler.Senyawa 12, 13, 14. Saliyane adhesi, mekanisme seluler sing ana hubungane karo interaksi antarane sel lan matriks, sing dibentuk dening integrin lan target hilir, loro kompleks kasebut minangka antarmuka antarane "ing njero" lan "njaba" sel. .Nglindhungi adhesi fokus iki saka karusakan ora normal penting kanggo prilaku sel lan kaslametané.Kajaba iku, data ndhukung yen dystrophin minangka modulator saluran ion mekanosensitif, kalebu saluran sing diaktifake, utamane saluran Ca2 + tipe L lan saluran TRPC 15.
Sanajan dystrophin penting kanggo fungsi homeostatik sel otot lurik, mekanisme pendukung sing tepat kurang jelas, utamane peran dystrophin lan kemampuane tumindak minangka mekanosensor lan pelindung mekanik.Amarga mundhut dystrophin, sawetara pitakonan sing ora dijawab wis muncul, kalebu: yaiku protein mekanosensitif kayata YAP lan AMPK mislocated menyang sarcolemma;Apa ana crosstalk karo integrin, kahanan sing bisa nyebabake mekanotransduksi abnormal?Kabeh fitur kasebut bisa nyebabake fenotipe DCM sing abot sing katon ing pasien DMD.
Kajaba iku, asosiasi owah-owahan ing biomekanika seluler karo fenotipe DMD sakabèhé nduweni implikasi klinis sing penting.DMD minangka distrofi otot sing gegandhèngan karo X sing mengaruhi 1: 3500-5000 wong, ditondoi kanthi mundhut mobilitas awal (<5 taun) lan DCM progresif kanthi prognosis sing luwih elek tinimbang DCM saka etiologi liyane16,17,18.
Biomekanika mundhut dystrophin durung diterangake kanthi lengkap, lan ing kene kita mriksa bukti sing ndhukung gagasan yen dystrophin pancen nduweni peran mekanoprotektif, yaiku njaga integritas sarcolemma, lan kritis ing mekanotransduksi.Kajaba iku, kita nliti bukti sing nuduhake crosstalk penting karo integrin, khusus ngiket laminin α7β1D ing sel otot lurik.
Sisipan lan pambusakan tanggung jawab kanggo akeh mutasi ing DMD, kanthi 72% mutasi disebabake mutasi kasebut19.Secara klinis, DMD katon nalika bayi (≤5 taun) kanthi hipotensi, tandha Gower sing positif, owah-owahan sing ana gandhengane karo umur, retardasi mental, lan atrofi otot rangka.Kesusahan ambegan sacara historis dadi panyebab utama pati ing pasien DMD, nanging perawatan dhukungan sing luwih apik (kortikosteroid, tekanan saluran napas positif terus-terusan) wis nambah pangarep-arep urip ing pasien kasebut, lan umur rata-rata pasien DMD sing lair sawise taun 1990 yaiku 28,1 taun 20,21 ..Nanging, nalika kaslametan pasien mundhak, prognosis DCM progresif luwih elek dibandhingake karo cardiomyopathies16 liyane, sing nyebabake gagal jantung tahap pungkasan, sing saiki dadi penyebab utama pati, kira-kira 50% saka kematian DMD17,18.
DCM progresif ditondoi kanthi dilatasi lan kepatuhan ventrikel kiwa, penipisan ventrikel, tambah infiltrasi fibrofatty, penurunan fungsi sistolik, lan frekuensi aritmia.Derajat DCM ing pasien DMD meh universal ing pungkasan remaja (90% nganti 18 taun), nanging ana ing kira-kira 59% pasien kanthi umur 10 taun8,22.Ngatasi masalah iki kritis amarga fraksi ejeksi ventrikel kiwa terus mudhun kanthi tingkat 1,6% saben taun23.
Aritmia jantung umum ing pasien DMD, utamane sinus tachycardia lan ventricular tachycardia, lan minangka penyebab kematian jantung dadakan22.Aritmia minangka asil saka infiltrasi fibrofatty, utamane ing ventrikel kiwa subbasal, sing ngrusak sirkuit bali uga disfungsi pangolahan [Ca2+]i lan disfungsi saluran ion24,25.Pangenalan presentasi jantung klinis kritis, amarga strategi perawatan awal bisa nundha wiwitan DCM sing abot.
Pentinge ngobati disfungsi jantung lan morbiditas otot balung ditampilake ing studi menarik sing nggunakake model mouse DMD sing diarani mdx26 kanggo nyinaoni efek ningkatake jaringan otot balung tanpa ngatasi masalah jantung sing ana ing DMD.Ing kene, penulis nuduhake peningkatan paradoks 5-lipat ing disfungsi jantung sawise perbaikan otot balung, lan tikus duwe pangurangan sing signifikan ing fraksi ejeksi26.Fungsi otot skeletal sing luwih apik ngidini aktivitas fisik sing luwih dhuwur kanggo nambah ketegangan ing miokardium, dadi luwih rentan kanggo disfungsi umum.Iki nyoroti pentinge ngobati pasien DMD ing umum lan ngati-ati marang terapi otot balung mung.
DGCs nindakake sawetara fungsi tambahan, yaiku, nyedhiyakake stabilitas struktural kanggo sarcolemma, dadi scaffold molekuler sing tumindak minangka link sinyal, ngatur saluran ion mekanosensitif, inti saka mekanotransduksi kosta, lan melu transmisi gaya lateral ing wilayah kasebut. iga (Gambar 1b)..Dystrophin nduweni peran utama ing kemampuan iki, lan amarga ana akeh promotor internal, ana sawetara isoform sing beda-beda, saben duwe peran sing beda ing jaringan sing beda.Ekspresi jaringan diferensial saka isoform dystrophin sing beda ndhukung gagasan yen saben isoform nduweni peran sing beda.Contone, jaringan jantung nyatakake dawa lengkap (Dp427m) uga isoform Dp71m saka dystrophin sing luwih cendhek, dene jaringan balung mung nuduhake sing pisanan saka loro kasebut.Observasi peran saben subtipe bisa mbukak ora mung fungsi fisiologis, nanging uga patogenesis distrofi otot.
Perwakilan skematis saka dystrophin dawa lengkap (Dp427m) lan isoform Dp71 sing luwih cilik, dipotong.Dystrophin nduweni 24 ulangan spektrin sing dipisahake dening papat puteran, uga domain pengikat aktin (ABD), domain kaya sistein (CR), lan terminal C (CT).Mitra pengikat kunci wis diidentifikasi, kalebu microtubule (MTs) lan sarcolemma.Ana akeh isoform saka Dp71, Dp71m nuduhake jaringan otot lan Dp71b nuduhake isoform jaringan saraf.Khususé, Dp71f nuduhake isoform sitoplasma neuron.b Kompleks dystrophin-glikoprotein (DHA) dumunung ing sarcolemma sacara sakabehe.Gaya biomekanik ngalih antarane ECM lan F-aktin.Wigati crosstalk potensial antarane DGCs lan adhesion integrin, Dp71 bisa muter peran ing adhesions fokus.Digawe karo Biorender.com.
DMD minangka distrofi otot sing paling umum lan disebabake dening mutasi ing DMD.Nanging, kanggo ngormati pemahaman kita saiki babagan peran anti-dystrophin, penting kanggo nyelehake ing konteks DGC kanthi sakabehe.Mangkono, protein konstituen liyane bakal diterangake kanthi ringkes.Komposisi protein DGC wiwit ditliti ing pungkasan taun 1980-an, kanthi perhatian khusus kanggo dystrophin.Koenig27,28, Hoffman29 lan Ervasti30 nggawe panemuan penting kanthi ngenali dystrophin, protein 427 kDa ing otot lurik31.
Sabanjure, subkompleks liyane dituduhake ana hubungane karo dystrophin, kalebu sarcoglycan, subkompleks transmembrane dystrophin, dysbrevin, lan syntrophins8, sing bebarengan dadi model DGC saiki.Bagean iki pisanan bakal nyebarake bukti kanggo peran DGC ing persepsi mekanosensori nalika mriksa komponen individu kanthi rinci.
Isoform dystrophin dawa lengkap sing ana ing jaringan otot lurik yaiku Dp427m (umpamane "m" kanggo mbedakake otot saka otak) lan minangka protein berbentuk batang gedhe kanthi papat domain fungsional sing ana ing sangisore sarcolemma kardiomiosit, utamane ing wilayah kosta. 29, 32. Dp427m, dienkode dening gen DMD ing Xp21.1, kasusun saka 79 ekson sing diasilake ing 2.2 megabase lan dadi gen paling gedhe ing genom8.
Sawetara promotor internal ing DMD ngasilake pirang-pirang isoform dystrophin sing dipotong, sawetara sing spesifik jaringan.Dibandhingake karo Dp427m, Dp71m dipotong kanthi signifikan lan ora duwe domain ulang spektrin utawa domain ABD terminal N.Nanging, Dp71m nahan struktur pengikat terminal-C.Ing kardiomiosit, peran Dp71m ora jelas, nanging wis ditampilake lokalisasi ing tubulus T, sing nuduhake yen bisa mbantu ngatur kopling eksitasi-kontraksi 33,34,35.Kanggo kawruh kita, panemuan anyar Dp71m ing jaringan jantung ora entuk perhatian, nanging sawetara panliten nuduhake manawa ana gandhengane karo saluran ion sing diaktifake, lan Masubuchi nyaranake manawa bisa uga duwe peran ing regulasi nNOS33., 36. Kanthi mengkono, Dp71 wis entuk perhatian sing signifikan ing neurofisiologi lan riset trombosit, wilayah sing bisa menehi wawasan babagan peran ing kardiomiosit37,38,39.
Ing jaringan saraf, isoform Dp71b umume dituduhake, kanthi 14 isoform dilaporake38.Pambusakan Dp71b, pengatur penting saluran kalium aquaporin 4 lan Kir4.1 ing sistem saraf pusat, wis ditampilake kanggo ngowahi permeabilitas penghalang getih-otak40.Amarga peran Dp71b ing regulasi saluran ion, Dp71m bisa uga duwe peran sing padha ing kardiomiosit.
Anane DGC ing ganglia kosta langsung nuduhake peran ing mekanotransduksi, lan pancen wis ditampilake bebarengan karo kompleks integrin-talin-vinculin 41.Kajaba iku, amarga segmen kosta minangka fokus mekanotransduksi transversal, lokalisasi Dp427m ing kene nyoroti peran kanggo nglindhungi sel saka karusakan sing disebabake kontraksi.Salajengipun, Dp427m sesambungan karo aktin lan sitoskeleton mikrotubulus, saéngga ngrampungake sambungan antarane lingkungan intraselular lan matriks ekstraselular.
N-terminus ngemot domain pengikat aktin 1 (ABD1) kasusun saka rong domain homologi calmodulin (CH) sing dibutuhake kanggo interaksi karo F-aktin lan jangkar isoform γ-aktin menyang sarcolemma42,43.Dystrophin bisa nyumbang kanggo viskoelastisitas sakabèhé saka kardiomiosit kanthi nempel ing sitoskeleton subsarcolemmal, lan lokalisasi ing ganglia kosta ndhukung keterlibatan ing mekanotransduksi uga mechanoprotection44,45.
Domain inti tengah kasusun saka 24 protèin ulang kaya spektrin, sing masing-masing dawane kira-kira 100 residu asam amino.Pengulangan spektrin diselingi karo papat domain engsel, menehi keluwesan protein lan tingkat ekstensibilitas sing dhuwur.Pengulangan spektrin dystrophin bisa mbukak ing sawetara gaya fisiologis (15-30 pN) saka 21 nm nganti 84 nm, pasukan sing bisa ditindakake kanggo kontraksi myosin 46.Fitur saka domain ulang spectrin iki ngidini dystrophin kanggo tumindak minangka absorber kejut molekul.
Rod tengah Dp427m njamin lokalisasi ing sarcolemma, utamane, liwat interaksi hidrofobik lan elektrostatik karo fosfatidilserin 47,48.Sing nggumunake, inti tengah dystrophin berinteraksi kanthi beda karo fosfolipid sarcolemma ing jaringan balung lan jantung, bisa uga nggambarake pola musim semi sing beda.kritis, nalika otot balung uga digandhengake karo R10-R1249.
Ikatan karo sitoskeleton γ-aktin mbutuhake spektrin ABD2 mbaleni wilayah 11-17, sing kasusun saka residu asam amino dhasar lan beda karo domain CH pengikat F-aktin.Microtubule berinteraksi langsung karo domain inti dystrophin, interaksi iki mbutuhake residu spektrin mbaleni 4-15 lan 20-23, lan anané ankyrin B dibutuhake kanggo nyegah pembentukan microtubule ing situs iki.Tabung ora ana 50,51,52.Longkangan antarane microtubule lan dystrophin wis ditampilake kanggo exacerbate patologi DMD dening nambah spesies oksigen reaktif (X-ROS).
Domain CR liwat ankyrin B minangka jangkar liyane kanggo fosfolipid sarcolemmal52.Ankyrin-B lan ankyrin-G dibutuhake kanggo lokalisasi iga saka dystrophin / DGC, lan ora ana nyebabake pola sarcolemmal sing nyebar saka DGC52.
Domain CR ngemot domain naleni WW sing sesambungan langsung karo motif naleni PPxY saka β-DG.Kanthi nempel ing komplek dystrophin-glycan, dystrophin ngrampungake hubungan antarane njero lan njaba sel54.Sambungan iki kritis kanggo otot lurik, minangka bukti yen gangguan saka sambungan antarane ECM lan interior sel ndadékaké kanggo urip-matesi distrofi otot.
Pungkasan, domain CT minangka wilayah sing dijaga banget sing mbentuk heliks sing digulung lan kritis kanggo ngiket α-dystrobrevin lan α1-,β1-syntrophins55,56.α-dystrobrevin ikatan menyang domain CT saka dystrophin lan menehi resistance tambahan kanggo dystrophin ing sarcolemma57.
Sajrone perkembangan embrio lan janin, Utrophin akeh diekspresiake ing macem-macem jaringan, kalebu sel endothelial, jaringan saraf, lan jaringan otot lurik58.Utrophin diungkapake dening UTRN sing ana ing kromosom 6q lan minangka autolog dystrophin kanthi homologi protein 80%.Sajrone pangembangan, utrophin dilokalisasi ing sarcolemma nanging ditekan kanthi nyata ing jaringan otot lurik postnatal, sing diganti dening dystrophin.Sawise lair, lokalisasi utrophin diwatesi ing tendon lan persimpangan neuromuskular saka otot rangka58,59.
Mitra pengikat utrophin umume padha karo dystrophin, sanajan sawetara prabédan utama wis diterangake.Contone, dystrophin sesambungan karo β-DG liwat domain WW, sing distabilake dening domain ZZ (jenenge amarga kemampuan kanggo ngiket rong ion seng) ing wilayah CT, ing ngendi residu asam cysteic 3307-3354 penting banget kanggo interaksi iki60 ., 61. Utrophin uga ikatan karo β-DG liwat domain WW / ZZ, nanging residu sing tepat sing ndhukung interaksi iki beda karo residu dystrophin (3307-3345 ing dystrophin lan 3064-3102 ing utrophin) 60,61.Sing penting, ikatan utrophin menyang β-DG kira-kira 2 kali luwih murah tinimbang dystrophin 61. Dystrophin wis dilaporake ngiket F-aktin liwat spektrin ulangan 11-17, dene situs sing padha ing utrophin ora bisa ikatan karo F-aktin, sanajan ing konsentrasi dhuwur, nanging bisa sesambungan liwat CH-domain sing.Tumindak 62,63,64.Pungkasan, ora kaya dystrophin, utrophin ora bisa ikatan karo mikrotubulus51.
Secara biomekanik, spektrin utrophin mbaleni duwe pola unfolding sing béda dibandhingake karo dystrophin65.Utrophin-spectrin mbaleni penyebaran ing pasukan sing luwih dhuwur, padha karo titin nanging ora dystrophin65.Iki konsisten karo lokalisasi lan peran ing transmisi gaya elastis kaku ing persimpangan tendon, nanging bisa nggawe utrophin kurang cocok kanggo tumindak minangka spring molekul ing gaya buffering sing disebabake dening kontraksi 65.Digabungake, data kasebut nuduhake yen kemampuan mekanotransduksi lan mekanobuffering bisa diowahi nalika ana overexpression utrophin, utamane diwenehi mitra / mekanisme pengikat sing beda, nanging iki mbutuhake studi eksperimen luwih lanjut.
Saka sudut pandang fungsional, kasunyatan manawa utrophin dipercaya duwe efek sing padha karo dystrophin ndadekake target perawatan potensial kanggo DMD66,67.Nyatane, sawetara pasien DMD wis ditampilake overexpress utrophin, bisa uga minangka mekanisme kompensasi, lan fenotipe wis kasil dipulihake ing model mouse kanthi overexpression utrophin 68.Nalika upregulation saka utrophin minangka strategi terapeutik sing mungkin, pertimbangan babagan prabédan formal lan fungsional antarane utrophin lan dystrophin lan sarana kanggo ngindhuksi overexpression iki kanthi lokalisasi sing tepat ing sarcolemma ndadekake strategi jangka panjang utrophin isih ora jelas.Utamane, operator wanita nuduhake pola mozaik ekspresi utrophin, lan rasio antarane dystrophin lan utrophin bisa mengaruhi derajat kardiomiopati dilated ing pasien kasebut,69 sanajan model murine operator wis ditampilake..
Subkompleks dystroglycan kasusun saka rong protèin, α- lan β-dystroglycan (α-, β-DG), loro-lorone ditranskripsi saka gen DAG1 lan banjur dipérang dadi rong komponen protein 71.α-DG banget glikosilasi ing aspek ekstraselular DGCs lan berinteraksi langsung karo residu prolin ing laminin α2 uga karo agrin72 lan picaculin73 lan wilayah CT / CR saka dystrophin73,74,75,76.Glikosilasi O-linked, utamane residu serine, dibutuhake kanggo interaksi karo ECM.Jalur glikosilasi kalebu akeh enzim sing mutasi nyebabake distrofi otot (deleng uga Tabel 1).Iki kalebu O-mannosyltransferase POMT2, fucutin lan fucutin related protein (FKRP), loro ribitol phosphotransferases sing nambah tandem ribitol fosfat menyang glycan inti, lan protein LARGE1 sing nambah xylose lan glukosa.Polisakarida asam uronik linier, uga dikenal minangka glycan matriks ing mburi glycan77.FKRP uga melu pangembangan lan pangopènan ECM, lan mutasi ing njeroné nyebabake nyuda ekspresi laminin α2 lan α-DG77,78,79.Kajaba iku, FKRP uga bisa ngarahake pembentukan lamina basal lan matriks ekstraseluler jantung liwat fibronektin glikosilasi 80.
β-DG ngandhut motif naleni PPxY sing langsung localizes lan sequesters YAP12.Iki minangka temuan sing menarik amarga nuduhake yen DGC ngatur siklus sel kardiomiosit.α-DH ing kardiomiosit neonatal berinteraksi karo agrin, sing ningkatake regenerasi jantung lan lisis DGC76 amarga mateng sel.Nalika kardiomiosit diwasa, ekspresi aggrin mudhun kanggo laminin, sing dianggep nyumbang kanggo penahanan siklus sel76.Morikawa12 nuduhake yen dobel knockdown saka dystrophin lan salvador, regulator negatif YAP, nyebabake hiperproliferasi kardiomiosit ing rumen sing nyebabake infark.Iki nyebabake gagasan sing nyenengake yen manipulasi YAP bisa dadi nilai klinis kanggo nyegah mundhut jaringan sawise infark miokard.Mangkono, lisis DGC sing diakibatake agrin bisa makili sumbu sing ngidini aktivasi YAP lan minangka jalur potensial kanggo regenerasi jantung.
Secara mekanis, α- lan β-DG dibutuhake kanggo njaga interaksi antarane sarcolemma lan lapisan basal 81.Loro-lorone integrin α-DG lan α7 nyumbang kanggo nggawe pasukan ing ganglion costal, lan mundhut saka α-DG nyebabake pamisahan sarcolemma saka lamina basal, ninggalake jaringan otot balung rawan kanggo karusakan sing disebabake kontraksi.Kaya sing wis diterangake sadurunge, kompleks dystroglycan ngatur turnover sakabèhé DGCs, ing ngendi ikatan karo ligan ligan cognate nyebabake fosforilasi tirosin saka motif pengikat PPPY saka β-DG892.Fosforilasi tirosin ing kene nyebabake disassembly dystrophin, sing ngowahi kompleks DGC.Secara fisiologis, proses iki diatur banget, sing ora ana ing dystrophy otot82, sanajan mekanisme dhasar sing ngontrol proses iki ora dimangerteni kanthi lengkap.
Peregangan siklik wis ditampilake kanggo ngaktifake jalur ERK1 / 2 lan AMPK liwat kompleks dystrophin lan protein plectin83 sing gegandhengan.Bebarengan, plectin lan dystroglycan dibutuhake ora mung kanggo tumindak minangka scaffold, nanging uga kanggo melu ing mechanotransduction, lan knockdown saka plectin ndadékaké kanggo nyuda ing kegiatan saka ERK1 / 2 lan AMPK83.Plectin uga ikatan karo desmin filamen intermediate cytoskeletal, lan overexpression desmin wis ditampilake kanggo nambah fenotipe penyakit ing tikus mdx: desmin lan mdx, model mouse knockout dobel DMD84.Kanthi interaksi karo β-DG, plectin sacara ora langsung ngiket DGC menyang komponen sitoskeleton iki.Kajaba iku, dystroglycan interaksi karo faktor wutah reseptor-naleni protein 2 (Grb2), kang dikenal kanggo melu ing rearrangements sitoskeletal85.Aktivasi ras dening integrin wis ditampilake dadi mediasi liwat Grb2, sing bisa nyedhiyakake jalur potensial kanggo crosstalk antarane integrin lan DGC86.
Mutasi ing gen sing ana ing glikosilasi α-DH nyebabake sing diarani distrofi otot.Dystroglycanopathies nuduhake heterogenitas klinis nanging utamane disebabake dening gangguan ing interaksi antarane α-DG lan laminin α277.Dystrophiglicanoses sing disebabake dening mutasi primer ing DAG1 umume arang banget, bisa uga amarga embrio sing bisa nyebabake mati87, saéngga ngonfirmasi perlu kanggo asosiasi seluler karo ECM.Iki tegese umume penyakit glycan dystrophic disebabake mutasi protein sekunder sing ana gandhengane karo glikosilasi.Contone, mutasi ing POMT1 nyebabake sindrom Walker-Warburg sing abot banget, sing ditondoi dening anencephaly lan umur pangarep-arep sing cendhak (kurang saka 3 taun)88.Nanging, mutasi FKRP umume katon minangka distrofi otot limb-girdle (LGMD), sing biasane (nanging ora mesthi) relatif entheng.Nanging, mutasi ing FKRP wis ditampilake minangka panyebab langka saka WWS89.Akeh mutasi wis diidentifikasi ing FKRP, sing mutasi pangadeg (c.826>A) sing paling umum nyebabake LGMD2I90.
LGMD2I minangka distrofi otot sing relatif entheng sing patogenesis adhedhasar gangguan sambungan antarane matriks ekstrasel lan sitoskeleton intraselular.Kurang cetha hubungan antarane genotipe lan fenotipe ing pasien kanthi mutasi gen kasebut, lan pancen konsep iki ditrapake kanggo protein DSC liyane.Napa sawetara pasien kanthi mutasi FKRP nuduhake fenotipe penyakit sing konsisten karo WWS, dene liyane duwe LGMD2I?Jawaban kanggo pitakonan iki bisa uga ana ing i) langkah saka jalur glikosilasi sing kena pengaruh mutasi, utawa ii) tingkat hipoglikosilasi ing langkah apa wae.Hipoglikosilasi α-DG bisa uga isih ngidini sawetara tingkat interaksi karo ECM sing nyebabake fenotipe sakabèhé sing luwih entheng, nalika disosiasi saka membran basement nambah keruwetan fenotipe penyakit.Pasien karo LGMD2I uga ngembangake DCM, sanajan iki kurang didokumentasikan tinimbang DMD, motivasi urgensi kanggo mangerteni mutasi kasebut ing konteks kardiomiosit.
Subkompleks sarcospan-sarcoglycan ningkatake pembentukan DHA lan berinteraksi langsung karo β-DH.Ana papat sarcoglycans unidirectional ing jaringan jantung: α, β, γ, lan δ91.Saiki wis diterangake manawa mutasi missense c.218C> T ing exon 3 saka gen SGCA lan pambusakan heterozigot parsial ing exon 7-8 nyebabake LGMD2D92.Nanging, ing kasus iki, penulis ora ngevaluasi fenotipe jantung.
Klompok liyane nemokake yen SGCD ing model porcine93 lan mouse94 nyebabake ekspresi protein sing suda ing subkompleks sarcoglycan, ngganggu struktur sakabèhé DGCs lan ngarah menyang DCM.Kajaba iku, 19% kabeh pasien kanthi mutasi SGCA, SGCB, utawa SGCG dilaporake duwe kardiomiopati dilatasi, lan 25% kabeh pasien uga mbutuhake dhukungan pernapasan95.
Mutasi resesif ing sarcoglycan (SG) δ nyebabake nyuda utawa ora lengkap kompleks sarcoglycan lan mula DGC ing jaringan jantung lan tanggung jawab kanggo LGMD lan DCM96 sing ana gandhengane.Sing nggumunake, mutasi dominan-negatif ing SG-δ khusus kanggo sistem kardiovaskular lan minangka panyebab kardiomiopati dilatasi familial97.Mutasi dominan-negatif SG-δ R97Q lan R71T wis ditampilake kanthi stabil ing kardiomiosit tikus tanpa cacat sing signifikan saka total DGC98.Nanging, sel jantung sing nggawa mutasi iki luwih rentan kanggo karusakan sarcolemma, permeabilitas, lan disfungsi mekanik ing tekanan mekanik, konsisten karo phenotype DCM98.
Sarcospan (SSPN) minangka tetraspanin 25 kDa sing dilokalisasi ing subkompleks sarcoglycan lan dipercaya minangka scaffold protein99.100.Minangka scaffold protein, SSPN nyetabilake lokalisasi lan glikosilasi α-DG99,101.Overexpression SSPN ing model mouse wis ditemokake kanggo nambah ikatan antarane otot lan laminin 102.Kajaba iku, SSPN wis ditampilake kanggo sesambungan karo integrin, menehi saran tingkat crosstalk antarane loro commissures rib, DGC, lan integrin-talin-vinculin glikoprotein structure100,101,102.Knockdown SSPN uga nyebabake paningkatan α7β1 ing otot rangka tikus.
Panaliten anyar nuduhake yen overexpression sarcospan ningkatake mateng lan glikosilasi α-DG ing jaringan jantung kanthi bebas saka galactosylaminotransferase 2 (Galgt2) knockdown ing model mouse mdx DMD, saéngga nyuda fenotipe penyakit 101. Tambah glikosilasi kompleks dystroglycan bisa nambah interaksi karo ECM, saéngga bisa nyuda penyakit kasebut.Kajaba iku, dheweke nuduhake manawa overexpression sarcospan nyuda interaksi integrin β1D karo DGCs, nuduhake peran sarcospan ing regulasi kompleks integrin101.
Syntrophins minangka kulawarga protein cilik (58 kDa) sing dilokalisasi ing DGC, ora duwe aktivitas enzimatik intrinsik, lan dadi adaptor molekul103,104.Lima isoform (α-1, β-1, β-2, γ-1 lan γ-2) wis diidentifikasi nuduhake ekspresi spesifik jaringan, kanthi isoform α-1 sing umume ditulis ing jaringan otot lurik 105.Syntrophins minangka protein adaptor penting sing nggampangake komunikasi antarane dystrophin lan molekul sinyal, kalebu neuronal nitrat oxide synthase (nNOS) ing otot rangka106.α-syntrophin berinteraksi langsung karo domain ulangan spektrin dystrophin 16-17, sing banjur ngiket motif nNOS106,107 PDZ-binding.
Syntrophins uga sesambungan karo dystrobrevin liwat domain PH2 lan SU, lan uga interaksi karo sitoskeleton aktin 108.Pancen, syntrophins kayane duwe peran sing penting banget ing regulasi dinamika sitoskeletal, lan isoform α lan β bisa langsung sesambungan karo F-actin 108 lan kanthi mangkono bisa uga nduweni peran ing regulasi tensegrity lan biomekanik seluler. efek.Kajaba iku, syntrophins wis ditampilake kanggo ngatur sitoskeleton liwat Rac1109.
Tingkat syntrophin modulasi bisa mulihake fungsi, lan panaliten anyar nggunakake mini-dystrophin nuduhake yen konstruk ΔR4-R23 / ΔCT bisa mulihake α-syntrophin uga protein DGC liyane menyang tingkat sing bisa dibandhingake karo kardiomiosit WT mdx.
Saliyane peran ing regulasi sitoskeleton, syntrophin uga didokumentasikan kanthi apik ing regulasi saluran ion 111.112.113.Motif PDZ-binding syntrophins ngatur saluran Nav1.5111 gumantung voltase jantung, sing nduweni peran penting kanggo nggawe excitability lan konduksi jantung.Apike, ing model mouse mdx, saluran Nav1.5 ditemokake mudhun lan aritmia jantung ditemokake ing kewan 111.Kajaba iku, kulawarga saluran ion mekanosensitif, saluran potensial reseptor transien (TRPC), wis ditampilake diatur dening α1-syntrophin ing jaringan jantung 113 lan inhibisi TRPC6 wis ditampilake kanggo nambah aritmia ing model mouse DMD112.Peningkatan aktivitas TRPC6 ing DMD wis dilapurake nyebabake aritmia jantung, sing diilangi nalika digabungake karo PKG 112.Secara mekanis, deplesi dystrophin ningkatake influx [Ca2+]i sing disebabake dening regangan sing tumindak ing hulu TRPC6 kanggo ngaktifake, kaya sing dituduhake ing kardiomiosit lan sel otot polos pembuluh darah112,114.Hyperactivation saka TRPC6 kanggo babagan ndadekake mechanosensor utama lan target terapeutik potensial ing DMD112,114.
Mundhut dystrophin ndadékaké kanggo lisis utawa dipatèni ditandhani saka kabèh Komplek DGC, karo mundhut sakteruse saka akeh fungsi mechanoprotective lan mechanotransduction, asil ing phenotype catastrophic katon ing jaringan otot lurik ing DMD.Mulane, bisa uga cukup kanggo nimbang manawa RSK bisa kerja bebarengan lan komponen individu gumantung marang anane lan fungsi komponen liyane.Iki luwih bener kanggo dystrophin, sing katon dibutuhake kanggo perakitan lan lokalisasi kompleks sarcolemma ing kardiomiosit.Saben komponen nduweni peran unik kanggo nyumbang kanggo stabilisasi sakabèhé sarcolemma, lokalisasi protein aksesoris kunci, regulasi saluran ion lan ekspresi gen, lan mundhut protein siji ing DGC nyebabake disregulasi kabeh miokardium.
Kaya sing dituduhake ing ndhuwur, akeh protein DGC sing melu mekanotransduksi lan sinyal, lan dystrophin utamane cocog kanggo peran iki.Yen DGC dumunung ing iga, iki nandheske pendapat sing melu mekanotransduksi bebarengan karo integrin.Mangkono, DGC sacara fisik ngalami transfer gaya anisotropik lan melu reorganisasi mekanosensori lan sitoskeletal saka lingkungan mikro intraselular, konsisten karo model tensegrity.Kajaba iku, Dp427m buffer pasukan biomekanik mlebu kanthi nggedhekake spektrin mbaleni ing domain inti tengah, saéngga tumindak minangka mekanoprotektor kanthi njaga gaya unwinding 25 pN ing jarak 800 nm sing luwih dawa.Kanthi pamisahan, dystrophin bisa "buffer" kekuwatan kontraksi-relaksasi sing diprodhuksi dening kardiomiosit10.Amarga macem-macem protèin lan fosfolipid sing sesambungan karo domain pengulangan spektrin, menarik kanggo spekulasi manawa spektrin mbaleni unwinding ngowahi kinetika ikatan protein mekanosensitif kanthi cara sing padha karo talin116,117,118.Nanging, iki durung ditemtokake lan perlu diselidiki luwih lanjut.